臨床試驗的統計設計與分析：原則與方法：臨床試驗、公共衛生和商業開發的統計分析研究

原作者　 4
譯者　 5
原作者序　 6
譯者序　 9

1  概要　 17
1.1　什麼是臨床試驗　 18
1.2　良好實驗的要求　 19
1.2.1　古籍中最早的例子　 19
1.2.2　臨床試驗的必要步驟　 20
1.2.3　臨床試驗計劃書的必要章節　 21
1.2.4　完善設計的研究的定義和評估計劃書的指導　 22
1.3　道德與安全優先　 24
1.3.1　紐倫堡守則（1947）和赫爾辛基宣言（1964）　 25
1.3.2　貝爾蒙特報告（1976）　 25
1.3.3　討論　 26
1.4　臨床試驗的分類　 26
1.4.1　根據醫療介入　 27
1.4.2　根據疾病或治療範圍　 27
1.4.3　根據藥物開發階段作為實驗階段　 27
1.4.4　根據疾病呈現（治療試驗）或未呈現（預防試驗）　 30
1.4.5　根據設計特徵　 31
1.4.6　根據假設和統計推論　 31
1.5　臨床試驗中的多學科的團隊合作　 31
附錄1.1：知情同意書的要素　 32
作業　 34
參考文獻　 34

2  統計試驗設計的觀念與方法　 37
2.1　外部有效性　 38
2.2　內部有效性　 41
2.3　可重複性　 42
2.4　均值迴歸的現象與一個現行對照組的重要　 42
2.4.1　均值迴歸：定義與例子　 42
2.4.2　均值迴歸的影響視為一種偏差形式　 44
2.5　隨機樣本與隨機分派的樣本　 45
2.5.1　什麼是隨機分派？　 46
2.5.2　為何要隨機分派　 46
2.5.3　隨機分派與盲瞞的邏輯　 46
2.5.4　隨機分派過程　 47
2.6　隨機分派方法　 48
2.6.1　完全隨機分派設計　 48
2.6.2　區組隨機分派　 48
2.6.3　分層隨機分派　 49
2.7　最小化分派　 49
2.8　患者人口統計學和基線特徵表　 52
作業　 53
參考文獻　 55

3  效率的權衡和交叉設計　 59
3.1　一個設計的統計效率　 60
3.2　交叉設計　 61
3.3　2×2交叉設計的分析　 62
附錄3.1：1比1分派的效率　 65
附錄3.2：不同變異數之下最佳分派　 65
附錄3.3：最佳化反應者數量　 66
作業　 67
參考文獻　 68

4   樣本數和檢定力計算　 69
4.1　基礎　 70
4.2　比較連續結果的平均值　 70
4.3　比較二元結果的比率值　 75
4.4　比較事件發生時間指標　 76
4.4.1　結果事件　 76
4.4.2　具有和不具有設限的指數分佈模型　 77
4.4.3　韋伯分佈下的對數秩檢驗　 80
4.4.4　比例風險模型下的對數秩檢驗　 80
4.5　叢聚（或相關）觀察值　 81
4.6　檢定非劣性或等效性假設的樣本數　 83
4.7　透過Wilcoxon-Mann-Whitney檢定比較順序指標　 87
4.8　樣本數校正　 88
4.8.1　對於失去追蹤的校正　 88
4.8.2　對於非依順／非順從的校正　 89
4.8.3　對失去追蹤跟非依順／非順從的調整　 90
4.8.4　對多重檢定的調整　 90
4.9　使用模擬和靴拔重抽法估計樣本數　 90
附錄4.1：存活數據分析的基礎知識　 90
附錄4.2：指數分佈模型　 92
附錄4.3：具有獨立設限的存活　 93
附錄4.4：在指數模型下具有設限的MLE(最大概似估計量)　 93
作業　 95
參考文獻　 99

5  共變異分析與分層分析　 101
5.1　資料分析的原則　 102
5.2　連續反應－變異數分析(ANOVA)與共變異分析(ANCOVA)　 103
5.2.1　檢定相同斜率　 104
5.2.2　具有一個共同斜度的共變異分析模型　 105
5.2.3　使用SAS執行共變異分析　 106
5.3　透過共變因子減少變異量　 108
5.4　分層分析　 108
附錄5.1：每周平均疼痛評分數據　 111
作業　 113
參考文獻　 115

6  逐次設計與方法－第一部分：期望樣本數與二階段二期腫瘤試驗　 117
6.1　最大樣本數與期望樣本數　 118
6.2　一階段對比二階段癌症二期試驗　 118
6.2.1　介紹　 118
6.2.2　用R函數重新探討單樣本之下的二項分佈和樣本數估計　 119
6.2.3　一個兩階段設計的例子　 120
6.3　塞門（Simon）的二階段設計　 123
6.3.1 優化設計　 123
6.3.2 大中取小設計　 124
6.4　討論　 124
6.4.1　軟體　 124
6.4.2　p值　 124
6.4.3　其它議題　 125
作業　 125
參考文獻　 127

7  逐次設計與方法－第二部份：監測安全與療效不彰　 129
7.1　監測安全　 130
7.1.1　不良事件　 130
7.1.2　使用貝氏方法監測嚴重不良事件　 131
7.1.3　貝他－二項模型　 132
7.1.4　誘出貝他分佈的形狀參數(a, b)　 135
7.1.5　討論　 136
7.1.6　用伽瑪－卜瓦松分佈監測不常發生的嚴重事件　 137
7.2　使用條件機率監測療效不彰　 139
7.2.1　兩階段監測過程　 139
7.2.2　討論　 141
附錄7.1：根據方法A使用R函數獲得先驗分佈Beta(a, b)的參數　 142
附錄7.2：根據方法B使用R函數獲得先驗分佈Beta(a, b)的參數　 143
附錄7.3：關於兩階段監測過程的註釋　 143
附錄 7.3.1　 143
附錄 7.3.2　 144
附錄 7.3.3　 144
作業　 145
參考文獻　 146

8  逐次設計與方法－第三部份：正規逐次設計試驗　 147
8.1　試驗監測的法規要求和後勤考量　 148
8.2　統計方法　 150
8.2.1　基礎　 150
8.2.2　等間隔集群逐次邊界　 152
8.2.3　第一型誤差率消耗／使用函數方法　 154
8.2.4 Pocock‒型、OBF‒型，以及其它連續的邊界　 156
8.3　檢定力、資訊、漂移參數　 159
8.4　當試驗停止時的p值　 161
8.5　療效的估計　 162
附錄 8.1：R函數qfind用於計算第二（最終）分析的臨界值（邊界）　 163
附錄 8.2：關於具有獨立增量的部分和過程的進一步說明　 164
附錄 8.3：「訊息時間(比例)」和「最大持續時間試驗」與「最大訊息試驗」　  165
作業　 167
參考文獻　 167

9  監測最大的訊息　 171
9.1　樣本數再估計　 172
9.2　對使用存活指標的研究來監測其試驗持續時間　 174
9.3　改變正規集群逐次阿法消耗函數程序　 177
9.4　適應性集群逐次程序－改變不根據非盲的期間資料　 179
附錄 9.1　 183
附錄 9.2　 184
作業　 186
參考文獻　 187

10  缺失數據　 189
10.1　介紹　 190
10.2　要回答的問題－構成的研究目標　 190
10.3　缺失數據模式和機制　 192
10.4　缺失數據的可忽略性與不可忽略性　 193
10.5　多重插補法對MAR假設之下的分析　 196
10.6　MAR下單調模式缺失值的追蹤數據分析　 197
10.7　一個特定NMAR模型假設下使用MI的分析　 199
10.8　使用退出原因和追蹤時間來形成缺失數據模式和敏感度分析　 203
10.9　其它NMAR方法　 204
附錄10.1：抽樣分配推論　 205
附錄10.2：概似推論　 205
附錄10.3：貝氏推論　 206
附錄10.4：MCAR和MAR的選擇模型與模式混合模型之間的等價關係　 206
附錄10.5：NFD缺失機制作為具有單調缺失數據模式的長期追蹤數據的NMAR的一個子類別　 207
附錄 10.6：選擇模型NFD缺失條件（等式10A.10）和模式混合模型NFD缺失條件（等式10A.12）之間的等價關係　 209
作業　 210
參考文獻　 211
英中對照　 215

作者序

　　臨床試驗，就像一家企業，反映了許多參與者的工作及其所掌握的專業知識：生物學家、毒理學家、藥理學家、醫學研究人員、研究護士、項目經理、計算機程序員、數據庫專家、醫學作者、衛生當局監管者，以及生物統計學家。我們只需參加臨床試驗協會的年度會議，就可以發現來自許多不同學科領域的參與者的交流網絡，他們都為臨床試驗做出貢獻。但是，本書著重於企業的生物統計組成部分。

　　本書的大部分內容是基於過去15年來我們為公共衛生和醫學系學生、醫師和同事使用的教材。除了我們的學術經驗，我們還參與由製藥公司和政府衛生組織贊助的臨床試驗。我們從與各種臨床開發項目的團隊合作經驗中獲益許多，發現臨床試驗的生物統計組成部分確實是許多基礎科學原則和統計方法的結合。第1章是概述，從道德和安全原則、優良研究標準，以及不同類型的臨床試驗分類開始。第2章和第3章介紹了核心試驗設計概念。臨床試驗中的許多設計問題源於以下事實：臨床試驗需要在其本質的兩個方面之間取得平衡：科學實驗和臨床實踐。對於科學實驗，有效性（第2章）和效率（第3章）是主要考量。使用本書的學生需要有假設檢定和置信區間的一些基礎知識，才能在第4章中學習樣本數和檢定力計算的原理和方法。因此，機率和推論統計的基本原則是使用本書的必要條件。關於所有的分析方法，學生必須學習迴歸、變異數和共變異數分析、分類數據分析、長期追蹤數據，和存活數據的分析。但是，臨床試驗的一學期課程不僅不能是統計學方法的介紹，也不可能深入回顧這些方法。我們將在第5章簡單介紹共變異數的基本分析和分層分析，而把許多其他方法的課題留在其他相關章節的附錄中。幾乎所有現代臨床試驗都涉及數據監測和期間分析。我們將第6章至第8章專門介紹逐次設計和方法，從2期癌症的兩階段試驗到3期集群逐次試驗，包括監測安全性、療效不彰，和有效性。在逐次試驗和期間分析之後，最近的主題是在臨床試驗過程中監測和修改最大訊息。在第9章中，我們討論了樣本數再估計和適應性集群逐次過程的發展，但只是簡短地介紹，因為該主題仍然是一個開放的研究領域。在本書的第10章中，我們將對缺失數據進行討論。缺失數據在臨床試驗中不是完全可以避免的，但是應該並且可以通過適當的試驗設計和負責任的試驗執行將其最小化。數據缺失是一個老議題，但是美國國家研究委員會最近的一份報告再次將這一問題的重要性再次引起關注。在第10章中，我們將根據缺失數據的性質在不同的假設下討論一些成熟的方法和一個新開發的方法。章節的順序是基於我們對本課程所講授的概念和技術水平的邏輯發展的看法。我們從設計概念、樣本數計算到包括共變異數分析在內的分析方法，然後再到採用逐次設計的試驗監測、期間分析、適應性期間修改，以及最後特別關注了缺失數據這一普遍存在的問題。講課者可以根據個人喜好重新排列順序或補充其他主題。在所有章節中，都有課堂討論和練習，供學生練習。許多範例都來自醫學期刊或向我們的諮詢的試驗。需要進行計算的地方，我們提供有關獲取和使用在線軟件程序的說明；我們還介紹了使用R函數或SAS ®程序對於一些技術的簡單指令，有些作業也訓練學生進行計算機模擬。

　　我們在學術界和工業界的培訓和工作經驗以及為政府衛生當局的顧問諮詢，使我們能夠提供反映臨床試驗不同方面的教學材料，這些方面可能針對學術研究、商業發展，或公共衛生。但是，找到合適的層次級別和範圍是一個挑戰。由於本課程是在公共衛生和醫學院環境中教授的，因此有趣的是，對於流行病學的學生來說，控制混淆和偏差等一些概念相對容易掌握，而臨界值和檢定力的本質和計算方法 對於生物統計學的學生，相對而言是易於理解的。因此，提供平衡的作業、課堂練習和全班測驗是我們關心的問題。除了具有不同的學科背景外，學生通常處於其學術或職業追求的不同階段。例如，在同一堂課上，我們看到即將完成碩士學位並正在製藥或生物科技行業尋找工作的學生，以及已經獲得理學碩士或公共衛生碩士學位的學生並且在他們的博士課程的第二年或第三年。在某些學期中，本課程還吸引了來自醫學院或大學癌症中心的藥學專業的學生或正在駐院醫師或實習的醫生。他們的確將課堂討論擴展到了另一個維度，尤其是對醫學文獻的回顧和評論，我們經常將其摘錄為教材的一部分。

　　來自學生和同事的意見使我們能夠發展和關注適當的課程材料。作為一本參考書，我們相信，此書的範圍也涵蓋了直接從事臨床試驗的人員以及那些閱讀和解釋臨床資料的人員所需要的課題。對於統計的學生，我們相信書裡的內容是針對具體情況和適用於臨床試驗的方法進行的，以及使用數學演練說明方法的過程。對於參與本課程的臨床醫生，我們進一步相信，即使這些等式及其推導似乎令人生畏，但本課程有助於使他們更加了解如何收集、監測，和分析臨床數據。重要的是，臨床試驗生物統計的研究有助於我們與研究者團隊成為至關重要的合作者。此外，生物統計的學習有助於臨床研究者了解統計學方法可以提供的內容。受過生物統計學的訓練可以成為更好的研究者，並進一步提高他們的批判性閱讀能力。為此，在新澤西州羅格斯癌症研究所的腫瘤學者期刊俱樂部演講中經常包括對統計的討論。

　　由於這本書是基於多年來的教學材料，因此我們的主要目標是作為在類似學術環境中教授臨床試驗的同事的課本。作為一學期課程的教科書，當然有一些我們在第一版中選擇省略的材料，例如亞組分析以及多重檢定和比較。因此，我們在本書中留下了很多機會供其他教職人員補充和改進。

　　對於學生來說，我們希望你能從這本書中獲得愉快的閱讀和學習。對於其他老師，我們希望你能發現這本書對你的課堂有用。#台灣蘭臺出版社