深度導讀
粒線體在生命中的重要角色
尼克．連恩是英國著名的演化生化學者及享有盛名的科普作家，他曾於二○一○年以《生命的躍升》獲得英國皇家學會科學圖書大獎，是最具影響力的一位當代科普作家。這本《能量、性、死亡：粒線體與我們的生命》是他在二○○五年的另一本饒富趣味、充滿科學探索與創新思維的鉅著。他博覽過去將近一個世紀以來與粒線體相關的研究論文，以嚴謹的態度加上犀利的文筆，寫了這一本非常有歷史觀和可讀性的科普專書。譯者的文筆非常平實、簡潔和洗鍊，對科學名詞的翻譯掌握自如，能夠忠於原作者的寫作風格，又真實傳達了書中的科學知識，以及作者對各個議題的洞見，非常難得，實在是一本值得一看再看的好書。
本書首先介紹粒線體的許多重要生物功能，並且思考粒線體賦予生命的意義。尼克．連恩從他最擅長的演化生物學觀點切入，探索粒線體在真核細胞生物及高等多細胞動物演化過程中的重要角色。他從古細菌的發現及其基因轉錄機制與真核細胞類似，來討論真核生物的演化；接著他闡述沒有粒線體的古原蟲在大約二十億年前，就因為沒有吞進會進行呼吸作用的古細菌，而和真核生物分開演化了。他也提出粒線體擁有它自己的基因體所代表的生物意義，並因為能夠進行呼吸作用提高生產能量的效率，而賦予高等生物結構複雜性。高等生物細胞中的粒線體並非單獨運作，而是以網絡結構有效地傳送能量貨幣ATP到需要能量的部位，這也讓多細胞生物得以逐漸演化出龐大而多元化的體型。
接著，尼克．連恩說明粒線體為何被稱為細胞的發電廠，闡述此一具有內膜與外膜的雙膜胞器如何在真核細胞中製造ATP：它運用內膜上的呼吸鏈傳遞來自 NADH 或 FADH2 的電子和質子，在此一過程中產生質子動力（proton motive force），以驅動 FoF1 ATPase 合成ATP。他也利用此一主題深入淺出地介紹了彼得．米歇爾（Peter
Mitchell）贏得一九七八年諾貝爾化學獎的化學滲透理論（chemiosmotic theory）。然而，粒線體在傳遞電子的過程中會產生電子滲漏（electron leak），不但降低製造ATP的效率，也引發活性氧分子（reactive oxygen species）和自由基的產生，為生物體內氧化壓力（oxidative
stress）與氧化性傷害的主要來源，也會導致人類退化性疾病及老年相關的疾病。本書也提及哺乳動物的基礎代謝速率與體重的相關研究，其實這也跟動物壽命的長短有密切關係，其中的分子機制牽涉細胞中粒線體產生活性氧分子的速率。壽命較長的動物體內，粒線體產生的活性氧分子往往較壽命短的物種來得低，而活性氧分子與動物壽命長短之間的因果關係，已在飲食限制的研究中得到實證。然而，尼克．連恩對於哈曼（Denham
Harman）在一九七二年提出的自由基老化理論非常不以為然，提出許多反駁的證據，也嚴厲批評食用抗氧化劑可以防止老化的說法。
本書也從演化的觀點探討粒線體基因為什麼仍然存在真核生物細胞中。粒線體是除了細胞核之外唯一擁有遺傳物質（粒線體DNA）的胞器，動物和人體內的不同細胞可以含有數百至數千個不等的粒線體，每一個粒線體通常有二至十個拷貝數的粒線體DNA，而且還可以進行DNA複製、基因轉錄及蛋白質合成，但是這些基因表現受到細胞核的控制—粒線體DNA複製、轉錄和轉譯等生化反應所需之各種酵素、蛋白質及調節因子，皆為細胞核中的基因所製造。因此，核DNA和粒線體DNA上許多基因的協合表現，對於合成正常功能的粒線體非常重要。因此，正常的細胞功能必須仰賴粒線體和細胞核之間密切的對話。由於粒線體DNA是缺乏組蛋白（histone）保護的裸露DNA分子，而且又暴露在不斷產生氧自由基的環境下，非常容易遭受氧化性破壞，再加上粒線體修補DNA損傷的功能不夠完備。因此，人體和哺乳動物細胞的粒線體DNA突變速率，大約是核DNA的數十倍之多，此等粒線體DNA特性是其功能隨年齡增加而逐漸衰退的原因之一。而且，由於粒線體DNA序列變異速率高，粒線體DNA定序已被考古學家用於追溯人類起源和演化關係的研究。美國加州柏克萊大學威爾遜教授的研究團隊，就是利用粒線體DNA序列變異分析，於一九八七年在《自然》期刊發表一篇經典論文，指出現代人類的祖先是一名非洲婦女（粒線體夏娃）。此外，粒線體DNA定序也被廣泛應用於親緣鑑定和犯罪現場生物跡證的科學鑑定。
尼克．連恩認為粒線體相關研究一直不太能引起科學研究者的興趣，一方面是因為生物能量學牽涉的向量生化學和熱力學很艱深難懂，而且近三十年來分子生物學的研究都著重在細胞核內基因的活動及調控。長期從事粒線體DNA研究的華勒斯（Douglas
Wallace），深信粒線體DNA不應該被分子遺傳學研究者忽略，他和少數幾位研究粒線體疾病的醫師科學家歷經多年努力，終於在一九八八年底首度證實，粒線體DNA突變與一些人類疾病（例如萊氏遺傳性視神經病變）的致病有極為密切的關係，這才引起醫界和學術界對粒線體疾病的分子機制和遺傳學研究的重視。很重要的另一轉折是在九○年代中期，生物學家發現粒線體在細胞凋亡的過程扮演仲裁者和執行者的重要角色，這才了解粒線體不只掌管細胞的生存，也決定細胞的死亡。因此，《科學》期刊在一九九九年以封面故事邀請剛入選美國國家科學院院士的華勒斯寫一篇專文，介紹粒線體DNA突變和人類疾病與粒線體疾病動物模式的研究（Science
283:1482-1488）。
尼克．連恩更深一層探索細胞凋亡在演化上的意義，他從演化的觀點闡釋細胞凋亡對於生物個體間互相競爭和族群永續生存的重要性，凋亡在生物發育和維持個體之生理恆定有其積極的作用。研究人員透過顯微鏡觀察線蟲體內一千零九十個體細胞，發現在不同發育時期須分批進行細胞凋亡才能變為成蟲。動物或人體在發育過程中，若不能正常進行凋亡以清除不需要或遭破壞的細胞，會導致畸型、癌症、退化性疾病和免疫缺陷等疾病。有一些抗癌藥物甚至是誘發癌細胞的凋亡而達到治療的目的。此後就帶動了一波非常活躍的粒線體醫學研究，確定凋亡是由一些粒線體內的蛋白質（例如細胞色素c）或酵素催化，而進行之程式性自殺死亡，其中扮演劊子手的酵素，都在其結構之特定區位帶有半胱胺酸（cysteine）。本書還特別指出，從粒線體釋放出來帶動細胞凋亡的所有蛋白質（包括細胞色素c），都是來自遠古時代的有氧共生細菌，尼克．連恩認為大部分的凋亡蛋白是因為粒線體的祖先被併吞而帶進真核生物，這也說明了凋亡是演化過程中被保留下來的重要生物功能。
本書也從演化生物學者的角度，對粒線體DNA的母系遺傳提出討論，作者看待這種獨特的單親遺傳的想法很發人深省，他認為卵細胞體積大，可以儲存最大量的粒線體，而且為了在細胞分裂過程讓細胞核與粒線體DNA的配對穩定，保障具有正確核?酸序列之粒線體DNA能代代相傳，卵細胞會運用「粒線體瓶頸」這個特別的機制淨化，篩選出完整無瑕的粒線體，對於成功受孕及受精卵的正常發育有極為重要的貢獻。也正由於粒線體DNA是母系遺傳，有一些神經肌肉疾病是粒線體DNA突變所導致的疾病，最近過去二十餘年的研究，已發現超過一百種粒線體DNA突變造成的人類疾病，譬如萊氏遺傳性視神經病變就是母系遺傳的疾病，而且大約七成的病人是男性。
另一個重要的議題是：如何保證只有雌性生物的粒線體被遺傳下來？科學研究已證實雄性動物的粒線體及其DNA，在精卵受精後會被徹底排除在受精卵之外，即使闖入卵子，雄性粒線體也會被泛素化修飾（ubiquitination），終究難逃被分解的命運；而不同種類之雌性動物還有其他遺棄粒線體及其DNA的方式。本書也提到，有一些不孕症女性是因為她們的卵子細胞有粒線體缺陷（或含有粒線體DNA突變）。若將年輕健康女性卵細胞中的正常粒線體轉移到不孕症女性的卵細胞（此技術稱為卵質轉移），就可以受精發育，這種兩女一男合作生育嬰兒的技術，似乎可以解決一部分不孕症夫妻的問題，但是在醫學倫理上仍有其爭議，在美國及許多先進國家是被法律所禁止的醫療行為。
作者最後闡述粒線體在電子傳遞鏈滲漏的電子或氧自由基，可以造成人體細胞的氧化損傷，會導致退化性疾病或其他疾病。他也對提倡多年的粒線體老化理論提出自己的看法。他雖然接受粒線體DNA隨著年齡增加而逐漸發生變異或突變，但似乎不同意將老化完全歸因於粒線體DNA遭受氧化損傷及其經年累月的累積。我個人認為粒線體和細胞核的雙向調控失常，以及兩個基因體的DNA變異和基因表現異常，都和老化過程的身體機能衰退有關。本書最後列了許多「延伸閱讀」的一般書目及代表性的研究論文，建議有興趣深入了解特定主題的讀者，可以找來深入研讀，不但可增加對於該討論主題的了解，也可獲得學習的快樂和獨到的心得。
魏耀揮
魏耀揮 陽明大學生化暨分子生物研究所教授及馬偕醫學院校長，從事老化與粒線體疾病研究。二○○二年與日韓二十餘位教授、醫師創立亞洲粒線體研究醫學會，並於二○○五至二○○八年間擔任理事長。二○○六年與國內學者和醫師成立台灣粒線體研究醫學會，致力推動粒線體醫學及相關研究。
